osteogênese imperfeita
UMA BREVE HISTÓRIA DA OSTEOGÊNESE IMPERFEITA NO HPS JOÃO XXIII , HOSPITAL DAS CLINICAS E O Dr. TULIO CANELLA
Em março de 2002,o medicamento PAMIDRONATO foi iniciado no HPS-JOÃO XXIII nas crianças portadoras de OSTEOGÊNESE IMPERFEITA de maneira quase artesanal . A droga é relativamente recente , porém já bem estudada em grandes centros mundiais como no SHRINERS HOSPITAL FOR CHILDREN em Montreal , CANADA. Atualmente, no Brasil é utilizada nos pacientes com osteogênese imperfeita em alguns grandes centros como São Paulo, Curitiba , Fortaleza etc. que são credenciados pelo SUS para a aplicação
Em Belo Horizonte-MG o atendimento a estes pacientes ainda não estava bem definido. O paciente chegava até mim(dr. Túlio canella /ortopedista pediátrico) através de variadas fontes , então era avaliado e quando escolhido candidato a medicação, era encaminhado para fazê-la pela EQUIPE de pediatras do 2º andar do HPS-JOÃO XXIII, sendo a Dra. CENIRA e Dra. ELIANE integrantes da mesma.
A administração era endovenosa durante 2 a 3 horas durante 3 dias consecutivos em regime ambulatorial e repetida depois de 3 a 4 meses por um período mínimo de 2 anos , podendo ser por tempo indeterminado. Esta forma de administração é embasada na literatura mundial e acreditamos ser a melhor tanto para o paciente quanto para o hospital em termos de gastos e transtorno para o paciente. Existe a forma de administração da droga feita com paciente internado que é a preconizada pelo SUS.
Em 2003 estes paciente que eram em torno de 20 foram encaminhados para tratamento no HC-UFMG.
Hoje o nosso ambulatório tem cerca de 65 crianças portadoras de osteogênese imperfeita,doença genética que causa fraqueza óssea em graus variados, produzindo fraturas múltiplas ao longo do tempo e conseqüentemente deformidades ósseas muito grosseiras.
Os pacientes portadores de osteogênese imperfeita tipo I , II, III e IV de Sillence estão em acompanhamento ortopédico no HC-UFMG, visto que algumas formas de acometimento da patologia são graves(múltiplas fraturas) e causam muitas deformidades nos membros superiores e inferiores e com isso trazem uma série de dificuldades e complicações durante a fase de crescimento levando a pratica de varias correções cirúrgicas. O medicamento Pamidronato veio para minimizar a agressividade da doença e melhorar o prognóstico ,porém não atua na causa básica que é o defeito na organização das fibras do colágeno que estão nos ossos, tornando-os frágeis e quebradiços (ossos de cristal). Contudo, é o que temos de melhor na atualidade.
Até o presente momento o HC não é credenciado pelo ministério da saúde como centro de referência para aplicação do medicamento PAMIDRONATO na patologia OSTEOGÊNESE IMPERFEITA(está em andamento) , contudo a doença existe e alguém tem que tratá-la.
Há muitos anos tratamos osteogênese imperfeita em nosso ambulatório(cirurgias , orteses etc.) de ORTOPEDIA PEDIÁTRICA do HC. Com o surgimento do medicamento pamidronato , iniciamos há 8 anos o uso do medicamento PAMIDRONATO em nossos pacientes baseados em artigos publicados internacionalmente(CANADA,AUSTRALIA E EUA).
O medicamento existe no hospital,porem somente é disponível para adultos e crianças com lesão tumoral,portanto estão excluídos os pacientes com osteogênese.
Então , para que tratássemos estes paciente alem do que tínhamos e promovendo uma melhoria em sua qualidade de vida,decidimos fazer um relatório que vai para o posto de saúde mais próximo da casa e daí para a secretaria de saúde e uma receita .Assim eles adquirem o medicamento e depois são encaminhados ao ambulatório Borges da costa onde é feita a aplicação do medicamento por profissionais experientes e que já conhecem a medicação,pois ela também é utilizada para outras patologias.
A aplicação não precisa necessariamente ser feita com o paciente internado, esta é uma convenção do ministério da saúde. Pode ser feita ambulatorialmente , mas não no domicilio. Em muitos centros dos EUA e CANADA o tratamento é ambulatorial e assim adotamos esse critério.
Os pacientes são controlados com radiografias e exames de laboratório periodicamente.
Até o momento, a maioria dos paciente, (em torno de 36) estão bem, sem nenhuma intercorrência com o medicamento e com melhora acentuada do quadro refletindo um bem estar também para os familiares que se dispõem a principio a falar sobre as melhoras com o uso do pamidronato quando forem solicitados.
Quando estive em SORRENTO na ITALIA no congresso mundial de ortopedia pediátrica trouxe a idéia da haste telescópica para MINAS. As hastes telescópicas de FASSIER-DUVAL, são hastes próprias para a correção das deformidades e que mantém o alinhamento do membro mesmo com o crescimento deste, o que não ocorre com os métodos tradicionais que são disponíveis hoje, tendo-se que recorrer ,muitas vezes, a vários procedimentos cirúrgicos em um mesmo paciente pela recidiva da deformidade. Isso traz mais risco anestésico e cirúrgico para o paciente além de onerar o hospital com vários procedimentos.
Esse conjunto, PAMIDRONATO E HASTE DE FASSIER-DUVAL formam o que há de ponta no mundo hoje no tratamento da osteogênese imperfeita .O custo de cada haste gira em torno de R$ 10.000,00 e o SUS não cobre esta cirurgia.
ARTIGO DE REVISÃO/ ABSTRATO
What is new in genetics and osteogenesis imperfecta
classification?
Eugênia R. Valadaresa,
, Túlio B. Carneiroa, Paula M. Santosb,
Ana Cristina Oliveirab e Bernhard Zabelc
a Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte, MG, Brasil
b Faculdade de Odontologia, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte, MG, Brasil
c Clínica Pediátrica da Universidade de Freiburg, Freiburg, Alemanha
Collagen type 1
Abstract
Objective: Literature review of new genes related to osteogenesis imperfecta (OI) and update
of its classification.
Sources: Literature review in the PubMed and OMIM databases, followed by selection of relevant
references.
Summary of the findings: In 1979, Sillence et al. developed a classification of OI subtypes based
on clinical features and disease severity: OI type I, mild, common, with blue sclera; OI type
II, perinatal lethal form; OI type III, severe and progressively deforming, with normal sclera;
and OI type IV, moderate severity with normal sclera. Approximately 90% of individuals with
OI are heterozygous for mutations in the COL1A1 and COL1A2 genes, with dominant pattern of
inheritance or sporadic mutations. After 2006, mutations were identified in the CRTAP, FKBP10,
LEPRE1, PLOD2, PPIB, SERPINF1, SERPINH1, SP7, WNT1, BMP1, and TMEM38B genes, associated
with recessive OI and mutation in the IFITM5 gene associated with dominant OI. Mutations in
PLS3 were recently identified in families with osteoporosis and fractures, with X-linked inhe-
ritance pattern. In addition to the genetic complexity of the molecular basis of OI, extensive
phenotypic variability resulting from individual loci has also been documented.
Conclusions: Considering the discovery of new genes and limited genotype-phenotype corre-
lation, the use of next-generation sequencing tools has become useful in molecular studies of
OI cases. The recommendation of the Nosology Group of the International Society of Skele-
tal Dysplasias is to maintain the classification of Sillence as the prototypical form, universally
accepted to classify the degree of severity in OI, while maintaining it free from direct molecular
reference.
© 2014 Sociedade Brasileira de Pediatria. Published by Elsevier Editora Ltda.
DOI se refere ao artigo: http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2014.05.003
Como citar este artigo: Valadares ER, Carneiro TB, Santos PM, Oliveira AC, Zabel B. What is new in genetics and osteogenesis imperfecta
classification? J Pediatr (Rio J). 2014;90:536---41.
∗ Autor para correspondência.
E-mail: eugenia@medicina.ufmg.br (E.R. Valadares).
2255-5536/© 2014 Sociedade Brasileira de Pediatria. Publicado por Elsevier Editora Ltda.
Este é um artigo Open Access sob a licença de CC BY-NC-ND
Este é um artigo Open Access sob a licença de CC BY-NC-ND
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Genetics and osteogenesis imperfecta classification 537
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INTRODUÇÃO
A osteogênese imperfeita (OI) é causada por um defeito quantitativo
e qualitativo no colágeno do tipo I
heteropolímero constituído por duas cadeias alfa 1 e uma cadeia alfa 2,
que assumem estruturalmente a forma de tripla hélice, e sua determinação
genética ocorre nos Loci COL1A1 e COL1A2. A herança
obedece um padrão autossômico dominante, ou, menos freqüentemente,
recessivo.A fragilidade óssea é um sinal indicativo da OI
fraturas muitas vezes podem ser reconhecidas antes mesmo do nascimento
As fraturas intra-uterinas podem ser detectadas por meio
de ultra-sonografia fetal, já no primeiro trimestre da gestação
Estes pacientes são classificados, segundo os critérios de Sillence et al.
como portadores do tipo II de OI, sendo esta a forma mais rara e grave
da doença. Caracteristicamente, causam o óbito da criança antes ou
logo após o nascimento
As fraturas ocorrem nos primórdios da infância, atingem preferencialmente
os membros inferiores e tornam-se menos comuns
após a puberdade. Sua freqüência e precocidade de início estão
diretamente relacionadas com a gravidade da doença
As escleras azuladas e a dentinogênese imperfeita são também
características marcantes quando presentes nos pacientes portadores
de OI
azuis, e caracteristicamente, estava presente em todos os pacientes do
tipo I, sendo que este achado coincide com a literatura
dentinogênese imperfeita caracterizada por falha na formação da
dentina e maior propensão às cáries é relatada nos portadores de OI do
tipo III
A diminuição da acuidade auditiva decorrente da otosclerose é do
tipo condutiva, inicia-se na 2
gradual e progressivo. Ocorre em até 40% dos pacientes portadores
do tipo I da doença e é pouco freqüente nos demais grupos
deficiência foi observada em 22,2% dos nossos pacientes com o tipo I
de OI, não afetando os pacientes dos demais tipos.
As deformidades esqueléticas são freqüentes, predominam nos
membros inferiores e são decorrentes de fraturas viciosamente
consolidadas. Estão diretamente relacionadas com a gravidade do
acometimento e interferem no prognóstico da marcha.
A baixa estatura é outro achado comum nos pacientes portadores
de OI. Esta constatação pode ser útil para a
classificação dos portadores de OI, pois há diferença estatisticamente
significante na comparação das estaturas entre os pacientes do tipo III,
que são mais baixos que os pacientes dos tipos I e IV.
Nos casos mais graves da doença, podem ocorrer deformidades
da coluna vertebral, sendo mais comum a escoliose, que ocorre em
20% a 40% dos pacientes, e que, além de contribuir para a baixa
estatura, é responsável pela diminuição da capacidade cardiopulmonar,
limitando assim a expectativa de vida desses doentes
da escoliose, pode também ocorrer cifose, impressão basilar e
espondilolistese
escoliose, sendo 80% nos portadores do tipo III da doença, que
apresentavam curvas que excediam os 40 graus. Dois destes pacientes,
com idades acima de 40 anos, já apresentavam sintomas de
insuficiência respiratória.
Faz parte do quadro clínico o aumento da elasticidade com frouxidão
cápsulo-ligamentar, tendência aumentada ao sangramento, fáscies
Fascies triangular, alterações da pele e, menos freqüentemente, a hérnia
inguinal, os defeitos congênitos tardios e retardo mental
Radiograficamente são encontradas alterações ósseas, que
variam em qualidade e quantidade segundo a gravidade da doença.
Há em geral uma diminuição do trabeculado ósseo normal, uma
diminuição da espessura da cortical e deformidades angulares
Estas deformidades são comuns na convexidade dos
ossos longos dos membros inferiores, podendo coexistir com
fraturas em várias fases de consolidação num mesmo paciente. Nas
formas mais graves existem as chamadas calcificações em “pipoca”
na região metafisária dos ossos longos e mais raramente podemos
encontrar casos de protrusão acetabular
A densidade óssea está diminuída nos doentes com OI, e isso
pode ser investigado por métodos radiográficos, pela densitometria
óssea ou pela tomografia da coluna lombar. As radiografias mostram
uma diminuição do trabeculado ósseo normal, que pode ser inferida
segundo a classificação descrita por Singh et al.
A densitometria óssea (DMO) atualmente é um método mais
eficaz que a radiografia, pois consegue quantificar objetivamente a
diminuição de massa óssea. A DMO também se presta para o
seguimento dos pacientes que são tratados clinicamente com
bisfosfonados ou outras drogas.
seu prognóstico e a melhor forma de tratamento, é de fundamental
importância. No entanto, os critérios para classificação propostos
por Sillence et al.
tipos de apresentação, principalmente entre os pacientes pertencentes
aos tipos III e IV. Nestes casos, o fato do paciente nunca ter
deambulado e a estatura muito baixa nos parecem as variáveis mais
importantes para classificá-los como tipo III, enquanto que para a
diferenciação entre os tipos I e IV, a DMO é o exame de maior valia,
sendo mais favorável no tipo I.
OSTEOGÊNESE IMPERFEITA: PERFIL CLÍNICO E LABORATORIAL
A osteogênese imperfeita é uma doença determinada geneticamente,
na qual está afetada a estrutura e a função do colágeno do tipo
I, que representa mais de 90% do colágeno tecidual total, sendo
responsável por 70% a 80% do peso seco dos tecidos fibrosos
densos que formam o sistema músculo-esquelético
herança mais comum é o autossômico dominante, podendo ser, com
menor freqüência, recessivo. A alteração é determinada por
mutações nos cromossomos 7 e 17, mais especificamente nos Loci
COL1A1 e COL1A2, onde ocorre com maior freqüência a substituição
da glicina por um outro aminoácido; mutações localizadas nestes
Loci determinam principalmente a OI, mas podem também causar,
dentre outras doenças, a síndrome de Ehlers-Danlos dos tipos VIIA
ou VIIB
a correlação entre o defeito genético específico e o fenótipo produzido
ainda é pouco estabelecida
A OI é uma doença rara, ocorrendo um caso em cada 15.000
a 20.000 nascimentos e sua prevalência é de 1 em 200.000
indivíduos
relação à raça ou sexo.
A apresentação clínica é heterogênea e variável sendo, no entanto,
marcantes a fragilidade óssea, a frouxidão cápsulo-ligamentar, a cor
azulada da esclera e a surdez
alcalina sérica acha-se freqüentemente aumentada, não sendo observadas,
porém, alterações nos níveis sistêmicos do cálcio, fósforo,
hormônio da paratireóide ou mesmo da 1,25 vitamina D
Estudos mais recentes mostram aumento na excreção urinária de
cálcio, fósforo, magnésio, hidroxiprolina e glicosaminoglicanos
Pode ser encontrada aminoacidúria, com a conseqüente diminuição
dos aminoácidos séricos
alterações metabólicas que elevam o risco de sangramentos e maior
predisposição à hipertermia maligna
O diagnóstico habitualmente é feito mediante a história clínica, o
aspecto ao exame físico e constatações radiográficas, não existindo
exame complementar de uso prático que seja específico para a
confirmação da doença, nem tampouco uma adequada correlação
clínico-laboratorial para cada tipo de apresentação fenotípica da
classificação de Sillence et al